Projekt "InnoTop"

FuE-Vorhaben: Identifizierung molekularer Muster von Patienten mit Psoriasisarthritis (Gelenkentzündung bei Schuppenflechte) - das PsA-Immunom-Projekt

Gefördert mit Mitteln aus dem EFRE (Europäischer Fonds für regionale Entwicklung (EFRE)

Ziel der vorliegenden Studie ist es, mit Hilfe von Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren des Blut-Transkriptoms und detaillierten bioinformatischen Analysen molekulare Muster von Patienten mit Psoriasisarthritis (PsA) zu identifizieren.

Rationale des Projektvorhabens

Es dauert im Durchschnitt 3 Jahre, bis die Diagnose einer PsA gestellt wird (nach Erhebungen des DRFZ), so daß zwischenzeitlich bereits irreversible Schäden an den Gelenke auftreten.
Die Psoriasisarthritis zeigt heterogene klinische Manifestationsformen, die die Diagnosestellung erschweren.
Es gibt keine Routine-Laborparameter im Blut, die die Diagnose bestätigen.
Moderne Sequenzierverfahren ermöglichen die Identifizierung von molekularen Mustern exprimierter Gene im Blut.

Die Finanzierung durch das Innotop Programm aus EFRE Mitteln der Europäischen Union ermöglicht es uns, mit modernsten Methoden die medizinische Herausforderung der Psoriasisarthritis zu analysieren und die Erkenntnisse in die Klinik zurückzuführen.

Hintergrund

Die Schuppenflechte (Psoriasis)(PsO) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Haut mit sowohl genetischen als auch autoimmunologischen Einflüssen. PsO ist klinisch charakterisiert durch schuppenförmige, scharf abgegrenzte rote Flecken (Plaques), hervorgerufen durch Hyperproliferation und abnorme Differenzierung von Keratinozyten, Inflammation und Neovaskularisation. Auf immunologischer Ebene ist die PsO beschrieben durch komplexe, noch nicht ganz verstandene Interaktionen verschiedener Zytokin-produzierender Immunzellen. Charakteristisch sind jedoch die Anwesenheit von plasmazytoiden dendritischen Zellen (DCs) in der Initiationsphase und später Th1, Th17 und Il-22 produzierenden CD4 T Zellen (Th22) in Psoriasis plaques.

Bis zu 30% der Psoriasis Patienten entwickeln eine Psoriasisarthritis (PsA), welche gekennzeichnet ist durch meistens oligoartikuläre Entzündungen mit Wirbelsäulenbeteiligung, einem spezifischen Finger - und Handgelenksbefall-Muster (Daktylitis) und Entzündungen von Sehnen und Bändern (Enthesitis). Die durch die Inflammation hervorgerufene Gelenkveränderung und Zerstörung ist nicht reversibel. Desweiteren sind Komorbiditäten mit PsO und PsA assoziiert, allen voran Herz-Kreislauf Erkrankungen, metabolisches Syndrom, Depression und Krebs.

Obwohl die Immunpathogenese der PsA im Vergleich zur PsO noch weniger verstanden ist, wurden bereits einige Gemeinsamkeiten beschrieben, wie z.B. die IL-17/IL-23 Achse, erhöhte Expression von TNF-a sowie bestimmten prädisponierenden HLA-Klasse I Genotypen.

Bei ca. 70% der PsA Patienten ging eine PsO voraus. Allerdings gibt es auch Patienten, bei denen primär eine PsA ohne Hautbeteiligung vorliegt und lediglich familiär Hinweise auf eine Psoriasis zu erheben sind.

Abzugrenzen ist die PsA von der rheumatoiden Arthritis (RA). Die PsA ist keine rheumatoide Arthritis bei Vorliegen einer PsO. Vielmehr handelt es sich bei der PsA um ein eigenständiges Krankheitsbild, welches sich klinisch deutlich von der RA unterscheidet (u.a. seronegativ bezüglich des Rheumafaktors, asymmetrische Arthritiden, Enthesitiden, Daktylitiden und Fingerendgelenkbeteiligungen)

Es gibt keine routinemäßig einsetzbare Laborparameter, die es ermöglichen die Diagnose einer PsA zu stellen!

Die Diagnosestellung fußt lediglich auf dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild (Psoriasis, Enthesiopathie, Spondylitis, Beteiligung der Fingerendgelenke oder einzelner Gelenke im Strahl) sowie einem klassischen Befund im konventionellen Röntgen, den sogenannten „Proliferosionen“ (Knochenanbau neben Knochenerosionen). Die differentialdiagnostische Abgrenzung der PsA von degenerativ bedingten Gelenkschmerzen bei Psoriasispatienten bedarf einer guten rheumatologischen Expertise. Da sich zudem die Aktivität der PsA im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis oftmals nicht mit hohen systemischen Entzündungszeichen im Blut manifestiert, werden viele Patienten nicht adäquat oder zu spät therapiert. Laut Erhebungen des DRFZ 2012 liegt die Latenzzeit, bis zur Diagnosestellung der PsA bei ca. 3 Jahren ! In diesem Zeitraum sind oftmals bereits erhebliche destruktive Veränderungen eingetreten, die nicht mehr reversibel sind – eine Remission als Therapieziel wird damit nur schwer zu erreichen sein. Hinzu kommt eine hohe Prävalenz von nicht-diagnostizierten, aber aktiven PsA bei PsO Patienten, die sich in dermatologischer Behandlung befinden. Zur Verbesserung der Patientensituation werden dringend aussagekräftige Labortests benötigt, die die individualisierte Therapie der PsA Patienten standardisieren und die Entscheidung für eine bestimmte Therapie vereinfachen und beschleunigen. Jedoch fehlen prädiktive Tests aufgrund einer unzureichenden immunologischen Charakterisierung der PsO und PsA und damit der fehlenden Identifizierung von robusten Biomarkern. Bei ca. 70% der PsA Patienten findet sich zunächst eine alleinige Hautbeteiligung. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit von einfach zu bestimmenden PsA-spezifischen Biomarkern zur Vorhersage, welcher PsO Patient wahrscheinlich eine PsA entwickelt, um diese Patienten früh zu identifizieren, engmaschig zu betreuen und frühzeitig zu therapieren, um irreversible Gelenkschädigung und unnötiges Leiden zu vermeiden. Durch ein solches Therapiemanagement könnten schwere Krankheitsverläufe besser aufgefangen werden, die Therapieziele schneller erreicht und eine dauerhafte Verbesserung der Erkrankung erreicht werden. Ziel ist es, therapeutisch so frühzeitig zu intervenieren, dass erst gar keine irreparable Schädigung der Gelenke und anderer Organe entsteht.

Der Einsatz der modernen Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren ermöglicht es, auf molekularer Ebene alle exprimierten Gene im Blut bei klinisch gut charakterisierten PsA-Patienten zu identifizieren und diese Muster mit den unterschiedlichen klinischen Manifestationsformen (Gelenk, Enthesisitden und axiale Beteiligung) und den Kontrollen (Gesunde, Patienten mit rheumatoider Arthritis) zu vergleichen.

Univ.-Prof. Dr. A. Schwarting, Projektleiter